新冠病毒向何处去？

远航一号

南京防疫战线失守，让不少人产生恐慌。

这是自疫情控制以来前所未有的。

从爆发地南京来看，新增确诊还没有看到拐点。

而真正让人感到慌，首先是因为传播范围广。

目前已有15个省超26个地市中招，呈全国性蔓延态势。

还有传播效率很夸张。

例如最近确诊的成都一家三口，虽没去过南京，但在张家界和大连确诊者看过同一场演出就中招。

张文宏最近也发文强调，关键看后续1-2周的监测，如果进一步出现较多与禄口机场无直接相关的病例，则标志着疫情规模会扩大，可能需要采取更为果断的措施。

换言之，从目前的疫情情况看，南京显然错过了疫情控制的最佳时期。

为什么这波疫情来的那么猛？

就是因为这个德尔塔(Delta)，真的太“毒”了。

从广州爆发Delta，到目前各种信源分析，可以总结出Delta两大传播迅速的特征：

1、对身体的适应性增强

就是感染之后症状不明显，近一半的感染者症状不明显或无症状。

就会让人误以为轻感冒，麻痹大意。

那么后续治疗不及时，就可能转重症。

另外，试想，一半概率不发热，那么常见的红外测温就形同虚设。

症状的不明显，意味着传播更隐秘，直到集中爆发。

2、潜伏期短，病毒载量高

根据钟南山院士针对前段时间广州疫情的研判，与普通毒株相比，Delta病毒感染者体内携带病毒量为一般毒株感染者携带量的100倍，在身体内的潜伏期也缩短至1-3天。

而最新的数据显示，德尔塔病毒载量为去年流行病株的1260倍！

这里要说明下，病毒载量高和传染性强虽是两个不同的概念，但两者存在一定的因果关联。

病毒载量高是一个结果。

意思是个体被感染后，病毒复制自己，就是“生娃”生的更快，从而达到一个很高的载量结果。

那么当病毒载量达到一定峰值，便成为传染性强的其中一个原因。

当Delta病例呼出的空气中病毒的量提高1000多倍，密接被感染的概率就高了很多。

这是一个量变到质变的体现。

根据美疾控中心与帝国理工学院的研究，武汉疫情期间一般毒株传播系数（R0）为2.5左右，欧洲第一波为3，Alpha变体为4-5，Delta传播系数已高达5-8。

5-8是什么概念呢？

其传播能力已是人类已知病毒的顶级水平。

来源：wiki

正因为其恐怖的传播能力，在几大变异病毒中后来居上。

根据WHO数据，截止7月20日，Delta毒株已在全球超过120个经济体出现。

4月底，Delta病例占比只有不到5%，短短1个月，这一比例已超过95%。

从生物学的角度上，新冠病毒几大毒株，Delta算得上佼佼者。

新冠病毒是一种单链RNA病毒，不像双链的DNA具备“校正机制”，要变异，需要两条一起变。

就非常容易在复制过程中出错，产生变异。

来源：网络

天花病毒是典型的双链DNA病毒，使得其在复制转录翻译等过程中不容易变异。

这样的话，就为人类攻克天花病毒提供了很好的长线战场，不至于刚研发出疫苗就失效。

从生物演化的角度看，容易变异的单链RNA病毒非常麻烦。

演化是一种盲目、无意识、无目的的过程。

一个生物有某个突变（性状）并不是以为它有什么“目的”，而是因为没有该突变的同类已经灭绝了，所以我们能看到的都有这个突变。

而突变之所以被留下，是因为自然选择的压力。

道理很简单，具备更适应环境的突变个体，才容易留下后代，将这种突变遗传下去。

长颈鹿的自然选择过程    来源：网络

那么我们站在新冠病毒的视角上，来观察这个演化过程。

一个新冠感染者，病毒在其体内复制时，很可能会产生多个版本的病毒。

感染者打个喷嚏传播病毒，尽管散布出去的病毒非常多。

但能传染到其他人的病毒其实非常少。

如果人群间隔离比较严格，那么每次从上个宿主传下个宿主只有极其少量的病毒，上一个宿主保留的很多版本病毒就丢失了。

这样就容易控制住疫情蔓延。

但问题在于，自由世界的人民不喜欢隔离。

而正是由于传染他人的病毒非常少，在这种“自然选择”的压力下，传播效率更高的变异版本就会“适者生存”。

而病毒的变异，可能十多个小时就变一次，那么可谓病毒一天，人类千年。

所以Delta不是一个人在战斗，只不过在某些地方表现突出罢了。

比如在巴西，Delta（1.617.2）就混得不如P.1。

来源：outbreak.info

还有哥伦比亚，也是寂寂无名。

来源：outbreak.info

至于什么原因导致Delta武德不彰，还不得而知。

但至少说明，国内防控Delta这种传播效率高的类似毒株，还任重道远。

所以疫情防控常态化，还真不是一句官方说辞，而是真要命啊。

实际上，这还不算坏消息，更坏的消息还有。

众所周知，根据目前的研究，接种疫苗对新冠有一定的防护作用，还算“管用”，形成免疫屏障，对遏制病毒传播有积极作用。

但各位想过没有，免疫屏障，本身也是一种“自然选择压力”。

AY.1这个毒株，国内也许没什么名气，但如果有点科学上网能力，就知道来者不善。

首先，AY.1是Detal下的崽，简称Detal二世。

这个毒株特殊之处在于，在S蛋白上多了W258L和K417N两个突变。

K417N这个突变，可不像个好人。

因为他会导致免疫逃逸。

这不是我们乱说，而是根据nature的研究。

标题意思就是疫苗不灵光了   来源：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03324-6

这篇文章有个研究，即17个打过mRNA疫苗的志愿者的单克隆抗体，对各种带有突变的假病毒产生中和作用的试验。

大致结论就是，K417N这个突变（红色标注），免疫逃逸表现突出。

class1、2两组样本，免疫逃逸很明显        

来源：nature

不过幸好，AY.1尽管多了K417N免疫逃逸突变，但并没有显著增强传播能力。

不过Delta说了，扶老夫起来，老夫还行，于是就有了Delta三世——AY.2。

同样也有K417N突变。

而让人细思极恐的是，AY.2主要在美国国内传播。

要知道，美国疫苗接种率毕竟高，根据美国疾控中心的数据，截至7月11日，有67.6%的美国人至少接种了一剂新冠疫苗，48%的美国人完成了两剂新冠疫苗接种。

那么我们不得不瞎想，这二三世，是不是在疫苗选择压力下诞生的产物？

下面有两个消息和两个好消息。

好消息是，AY.1、AY.2的在美国的感染人数在持续收敛。

坏消息是，Delta四世上线——AY.3。

好消息是，AY.3没有K417N突变。

坏消息是，AY.3异军突起，他爹Delta开始走下坡路。

美国随时间推移的突变和病例流行率     

来源：outbreak.info

后续还有没有五六七八九……世？

此起披伏，看不到头啊。

当前，包含Delta在内，新冠其实有四大变种家族。

光是Delta就有那么多弯弯绕，其他四家也不遑多让，家家都枝繁叶茂，生生不息。

四种变异株因为刺突蛋白（S）一些关键位点发生突变得以识别      来源：WHO

在自由世界的人类眼皮子下，开展了一场演化锦标赛。

那么病毒会向何处去？究竟会演变成什么样子？

懂一些生物学的读者，也许知道一句病毒学界的名言：

“不太擅长置人于死地又能广泛传播的病毒，才算是成功的病毒”

从这个逻辑看，新冠确实是成功的病毒，他能广泛传播，而致死率远低于埃博拉、天花等烈性传染病。

可问题在于，他的致死率比流感高，大约在12%~5%左右这个不高不低，但足以让人感到恐慌的比例。

其实上面这句话还有个潜台词，即病毒在传播过程中会不断弱化，毒性会降低。

逻辑上很有道理，如果病毒把宿主都搞死了，那么就难以传播，在这种选择压力下，病毒是会减弱。

事情真的如此乐观吗？

也许是吧。

下面讲一个澳大利亚兔兔的故事。

众所周知，澳大利亚野兔泛滥不是一天两天，天天啃草皮非常烦人。

1950年，澳政府脑洞大开，决定从欧洲引进一种叫兔黏液瘤病毒，用“病毒战”来对抗泛滥的兔兔们。

要知道，兔黏液瘤病毒，是致死率极高的烈性病毒。

结果让人大跌眼镜，这种烈性病毒在澳洲经过短暂传播后出现了变异。

变异之后，毒性较弱的兔黏液瘤病毒成为了主流，反而令众多兔兔实现了群体免疫。

兔兔的例子表明，病毒在传播中会弱化致死率，倾向于与人类共存是有可能的。

比如长期追踪埃博拉病毒的学者就发现，埃博拉病毒逐渐变“温和”，多代传播之后甚至会出现毒性大规模下降。

艾滋病毒也有同样趋势，例如牛津大学的研究表明。

对比10年前，艾滋病毒在人体内的扩散能力下降了10%，潜伏期也比上世纪90年代有了明显的增长。

尽管这些研究结果令人鼓舞，佐证了毒性弱化了的观点，但问题在于：

这种毒性下降不是无限趋于零。

因为病毒的变异（性状），目的是为了生存并传播更多目标，而不是与宿主和平共处，向“少杀人”发展。

病毒不会在乎宿主的死活，能帮助病毒传播和生存的变异都会被演化保留。

变异和宿主的死活，没有必然联系。

如果伤害或者杀死宿主可以保护自己或者帮助扩散，这个变异也会被保留下来。

轮状病毒的腹泻症状、狂犬病的发狂症状，都是病毒以伤害/杀死宿主为代价帮助自己传播的例子。

上文中，我们反复提到R0，在传染病学里，这是一个名为基本传染数的概念，公式为：

R0=βND

其中：

R0 ：基本传染数，定义为一个感染到某种传染病的个体传染给其他个体的数量

β ：病毒的传染性

N：宿主的数量

D：感染时间

简单地说，R0越大，这个病毒的生存能力就越强。

他的关键值为1，如果R0<1，则这个病毒无法长期生存。

常见病毒中最高的是麻疹，高达12-18，它的感染期只有几天，致死率不高，但是传染性强。

天花的R0有5-7，和Detal差不多。

虽然天花容易杀死宿主，但是只要传染性足够强的话依然不会灭绝。

所以疫苗普及前，天花能在人类社会横行千年。

正因为R0有三个变量，所以“成功”的病毒，会在这三个变量中保持微妙的平衡。

换言之，病毒不一定会和宿主长期好好相处，只需要R0总体够大即可。

行文至此，我们可以推测未来的疫情形势。

最好的结果，莫过于病毒的“销声匿迹”。

一种是可知论的解释，即致死率下降到流感那种水平。

一种是不可知论的解释，即病毒神秘消失。

后者也不是天方夜谭，历史上，忽然消失的病毒比比皆是。

例如同为单链RNA病毒的西班牙流感、SARS病毒，不就忽然消失了吗？

就拿后者来说，SARS如何消失现在也没有定论。

常见的说法是夏天把病毒热死了，但实际上经不起推敲，夏天那点儿温度，比人体温度低多了。

最坏的结果，就是病毒突然掀了桌子。

例如病毒演化到传染性更强，就算将致死率提高几档，他的R0仍然可以保持不变。

不过一方面，这会减少宿主的数量，病毒被自然选择淘汰；

另一方面，也可能引发自由世界人民内心的恐惧，真正治好新冠脑炎，自发隔离做好，R0就下降了。

道高一尺魔高一丈，那病毒也会在选择压力下，通过变异再次调整三个变量的平衡。

所以最坏的结果可能会出现，但恐怕难以持久。

还剩一条中间路线，即“不好不坏”。

病毒的变异分为两类：

抗原漂移和抗原转换。

新冠目前的变异都是属于抗原漂移，指刺突蛋白（S）一个或几个关键氨基酸上出现突变。

意思就是新冠换个了漂移的杀马特发型。

这么一来，就算接种过疫苗，免疫系统都有可能不认识杀马特版的新冠病毒了。

意味着，抗原漂移会影响病毒的传播速率和免疫逃逸能力。

新冠的刺突蛋白通过勾住人体细胞的ACE2受体入侵人类，疫苗原理就是训练免疫系统识别这个蛋白的样子  来源：nature

抗原转换呢，就是新冠不止换发型，而是整个完全变了样。

就可能“掀桌子”，大幅提升致死率。

不过发生的概率很小，

换言之，抗原漂移在症状、致死率、整体抗原性等方面不会有特别大的改变。

这就是个非常烦人的结果，就是病毒长期保持“中等毒性”，也就是目前新冠这种致死率。

这里再提下澳大利亚的兔兔，就算他们“群体免疫”，但致死率依然达到26%左右。

尽管不愿意，但我们恐怕真要面临远超预期的疫情长期化挑战。

所以国内医学界出了许多“绥靖派”。

比如高福说：

“新冠疫情已越来越‘流感化’，我们今后可能每年都需要打疫苗，就像流感一样和新冠病毒长期共处。”

疫苗最主要的功能不是防感染，而是防重症和防死亡。

张文宏也承认，新冠病毒已经成为世间常驻病毒。

即使疫苗充足的国家疫苗接种也难以阻断新冠病毒；病毒变异逃避疫苗的可能性在增大。

学者王立铭表示，理解并接受新冠疫情”流感化”的前景，调整以”清零”为红线的战时思维，考虑到新冠长期化、流感化的前景，客观计算风险和收益。

环球如此凉热，各变异株彼此相互竞争，快速迭代，汰旧立新，一年一年不断地“后浪推前浪”。

因此疫苗需要年年更新。

也就意味着在中长期，疫苗公司可谓找到一张长期“饭票”。

作为投资者，尤其要高度重视有mRNA技术平台的疫苗公司。

首先，国外已上市的mRNA疫苗都展现出了很高的有效率（超过94%）。

更重要的是，mRNA疫苗开发的便捷性无与伦比。

因为病毒的刺突蛋白（S）积累足够多的突变（杀马特发型plus++++）。

会导致目前疫苗效果不佳，就需要重新设计疫苗。

mRNA疫苗开发和传统疫苗有很大不同。

它并不需要病毒本身，只需要病毒的核酸序列，开发时间可以缩短到几天，只要在现有疫苗的基础上做核酸序列修改即可（就像程序员改代码）。

传统疫苗，例如灭活需要进行变异毒株的分离和培养，这个过程需要几个月的时间。

这也是在病毒对人类的选择压力下，疫苗研发的范式转移！

所以，君临是乐观派，倾向绥靖观点，国门迟早会大幅开启。

但前提是国内获批mRNA疫苗，而且是高度自主可控。

相关公司的研发和临床要充分验证，运行高效、生产能力足够大，充分准备好了才行。

远航一号

转自：游无穷